En 1912 dans l'Utah, Indiana Jones, adolescent, surprend des pilleurs de trésors archéologiques avant d'être poursuivi par les trafiquants. 26 ans plus tard, Jones apprend que son père, le professeur Henry Jones, parti à la recherche du Saint Graal, a disparu et il se rend alors à Venise où son père a été vu pour la dernière fois.