Entre Spider-Man et sa vie d'étudiant, Peter Parker n'a pas réussi à garder celle qu'il aime, Mary Jane. Il vit désormais ses pouvoirs comme un don et comme une malédiction. Pourtant, son coeur n'a pas renoncé à Mary Jane. L'amitié entre Peter et Harry Osborn est aussi menacée. Harry rêve de se venger de Spider-Man, qu'il juge responsable de la mort de son père. Tout se complique encore lorsque surgit le redoutable Dr Otto Octavius. Cerné par les choix et les épreuves qui engagent aussi bien sa vie intime que l'avenir du monde, Peter doit affronter son destin et se battre sur tous les fronts.